De zoektocht naar de oorsprong van het coronavirus zet risicovolle experimenten met gevaarlijke virussen in het volle licht. Het is hoognodig dat er een serieus debat komt over het nut versus de gevaren van dergelijk onderzoek, schrijft microbioloog en columnist Rosanne Hertzberger.
De oorsprong van het coronavirus is ook na drie jaar nog niet opgehelderd. Elke maand verschijnen nieuwe indicaties, flarden van bewijzen, die de zoönotische oorsprong dan wel de lab-oorsprong van het virus meer aannemelijk maken.
Twee weken geleden dook plotseling een geheimzinnige database van samples op, die vroeg in de uitbraak op de markt in Wuhan zijn verzameld. Daarin is zowel erfelijk materiaal van wasbeerhonden als van het coronavirus aangetroffen; volgens het zoönose-kamp bewijs voor een mogelijk intermediair besmet dier dat daar op de markt werd verhandeld.
Maar net als al het eerdere bewijs is het geen smoking gun. De samples dateren van januari 2020, toen het virus al enkele weken rondging bij mensen. Waren die wasbeerhonden besmet? En zo ja, waren ze besmet geraakt door vleermuizen op hun fokkerij? Of waren ze aangeniest door een besmette klant?
Rosanne Hertzberger (1974) is microbioloog en columnist voor NRC.
Juist Nederland zou hierover een serieus debat moeten voeren
In de Verenigde Staten zijn vragen als deze onderdeel van een diepgravend proces waar zowel wetenschappers als politici zich actief mee bezighouden. De Senaat organiseert hoorzittingen. President Joe Biden deed recent een dringende oproep om meer informatie. In navolging van de Amerikanen zouden wij in Nederland ook een serieus, feitelijk debat moeten voeren over de oorsprong van het coronavirus en de risico’s van virologisch onderzoek.
De Nederlandse virologie neemt in het vakgebied wereldwijd een prominente positie in. Bovendien heeft de pandemie ook in ons land een impuls gegeven aan onderzoeksprojecten die de kans op een nieuwe uitbraak moeten verkleinen.
Maar de geschiedenis leert dat onderzoeksactiviteiten die tot doel hebben de mensheid te beschermen tegen gevaarlijke virussen, in sommige gevallen zelf het risico op uitbraken vergrootten. Vaccinstudies, virologische experimenten en proefdieronderzoek leidden eerder al tot uitbraken: mond-en-klauwzeer, pokken, SARS-1, de influenzapandemie van 1977, en tot het poliovirus dat steeds weer in de riolering van Bilthoven wordt aangetroffen, in de buurt van het RIVM en de naastgelegen vaccinfaciliteiten aldaar. Het is nog steeds verontrustend aannemelijk dat deze pandemie, met wereldwijd meer dan 10 miljoen doden tot gevolg, kan zijn ontstaan tijdens onderzoek naar zoönotische infecties met coronavirussen.
Nederlandse wetenschap creëerde ‘gevaarlijkste virus ooit’
Nederland is specifiek een land waar dit soort discussies moeten worden gevoerd omdat het meest treffende voorbeeld van riskant onderzoek met potentieel pandemische virussen uit ons land komt. Bij het Erasmus MC wordt onder leiding van Ron Fouchier onderzoek gedaan naar vogelgriepvirussen als het influenza H5N1-virus dat momenteel rondwaart. Die virussen besmetten vooral gevogelte en wilde dieren. Een besmetting in mensen is in ongeveer 50 procent van de bekende gevallen dodelijk, maar wordt niet of nauwelijks doorgegeven.
In 2012 beschreef het lab van Fouchier hoe je het virus wél besmettelijk kunt laten worden. Door het te muteren en vervolgens achter elkaar in de luchtwegen van fretten te brengen, daarna weer op te vangen en door te geven aan de volgende fret, evolueerde het virus na enkele passages tot een besmettelijk virus. De ene besmette fret kon nu zonder tussenkomst van de onderzoekers zijn buurman in een kooitje verderop door de lucht aansteken. Het griepvirus was nu niet alleen zeer dodelijk, maar ook besmettelijk geworden. Ze hadden ‘probably one of the most dangerous viruses’ gemaakt, pochte de Rotterdamse viroloog.
Amerikanen zijn zeer sceptisch over gain-of-function-onderzoek
Deze zogeheten gain-of-function-experimenten van Fouchier werden als dusdanig risicovol ingeschat dat de Amerikaanse overheid er alles aan deed om publicatie te voorkomen. Bovendien werd er een werkgroep ingesteld die de regering van Barack Obama adviseerde een moratorium in te stellen op de financiering van dit soort gain-of-function-experimenten. Motivatie van een van de initiatiefnemers van de werkgroep-Lipsitch: ‘Deze experimenten betekenen dat een onwetend publiek pandemische risico’s draagt, zonder dat dit voor hen een realistisch perspectief op voordelen biedt.’ Het moratorium was van kracht tot 2018, toen Trump het liet verlopen.
Wereldwijd neemt het aantal laboratoria met het hoogste niveau van biosafety (BSL 4) toe. In dit soort faciliteiten wordt onderzoek gedaan aan de gevaarlijkste virussen voor zowel onderzoeks- als defensiedoeleinden, zodat een toekomstige aanval met biowapens, zoals ebola, pokken of miltvuur (anthrax), effectief kan worden afgewend. De geschiedenis leert ook dat de defensie-onderzoeken met deze gevaarlijke virussen tot ongelukken en aanslagen leiden: in een Russisch dorp vlakbij een Sovjet-defensie-onderzoeksinstelling brak miltvuur uit. En de miltvuur-aanvallen van 2001 in Amerika zijn zeer waarschijnlijk gepleegd door een microbioloog, werkzaam in een van de miltvuur-onderzoeksinstellingen.
Experimenten met SARS-virussen worden sinds 2003 veel gedaan
Sinds de uitbraak van SARS-1 in 2003 wordt ook met SARS-achtige coronavirussen veel onderzoek uitgevoerd. Er zijn specifiek twee laboratoria die zich wereldwijd toeleggen op het isoleren van dit type bèta-coronavirussen uit diersamples, het karakteriseren van besmettingen in celkweek of proefdieren, het genetisch aanpassen of gericht evolueren van het virus: de gain-of-function-experimenten. Eén van die twee labs was dat van Ralph Baric in de Verenigde Staten in Chapel Hill, North Carolina. Het andere wereldwijde expertisecentrum was het Wuhan Institute of Virology (WIV) in China.
Onderzoekers van het Wuhan-instituut trokken onder leiding van de befaamde viroloog Shi Zengli (bijnaam ‘bat lady’) meerdere malen per jaar naar de Zuid-Chinese grotten om de mond, anus en het bloed van hoefijzerneus-vleermuizen te bemonsteren om er virussen uit te isoleren. Toen er in een Zuid-Chinese kopermijn werkers ziek waren geworden door een mysterieuze longontsteking, werden negen sarbecovirussen aangetroffen, waaronder de naaste verwanten van SARS-2. De Chinezen hadden zojuist de bouw van een BSL4-faciliteit afgerond, waarover volgens berichten van Amerikaanse diplomaten in 2019 grote zorgen bestonden wegens het gebrek aan opgeleid personeel. Een belangrijk deel van het werk aan SARS-achtige virussen speelde zich af in labs met lage biosafety levels, waarin de maatregelen tegen besmetting van onderzoekers beperkt bleven tot handschoenen en labjassen.
Amerikaanse en westerse virologen werkten nauw samen
In 2018 waren de labs van Baric en Shi onderdeel van een gezamenlijke subsidieaanvraag bij DARPA, een onderzoeksinstituut van de Amerikaanse defensie. De National Institutes of Health kondigden na het verlopen van het moratorium aan dat er nu weer gain-of-function-onderzoek kon worden gedaan met virussen als SARS, MERS en ebola. In de subsidieaanvraag staan plannen beschreven om nieuwe SARS-achtige virussen te isoleren en om twintig hoefijzerneuzen (vleermuizen) te vangen en ze voor onderzoek op te sluiten in kooien om hun afweersysteem te kunnen onderzoeken. Het Baric-lab zou gain-of-function-experimenten uitvoeren met SARS-achtige coronavirussen, waaronder het introduceren van een specifieke knipsite in het gen waarmee het aan de luchtwegen haakt: het spike-eiwit.
De aanvraag wordt afgewezen. Maar een jaar na het indienen breekt op één van die twee wereldwijde centra van coronavirusonderzoek een pandemie uit met een SARS-achtig virus. Wanneer het genoom van het nieuwe coronavirus wordt gedeeld, leidt dat tot grote onrust bij Amerikaanse en Britse virologen. ‘Tachtig procent zeker dat het uit een lab komt,’ geven ze tegenover elkaar toe in februari 2020. Het uitgebroken virus heeft een aantal genetische eigenaardigheden die onderzoekers deden vermoeden dat het geen natuurlijke oorsprong had. Zo was het het enige bekende, SARS-achtige vleermuizencoronavirus met de specifieke knipsite in het spike-eiwit.
Het was Ron Fouchier die tijdens een teleconferentie zijn Amerikaanse en Britse collega’s ervan wist te overtuigen dat een lablek onwaarschijnlijk is. Belangrijkste argument is dat virologen de virussen waarmee ze knutselen over het algemeen publiceren, en het SARS-2-genoom was niet eerder bekend uit het Wuhan Institute of Virology. Bovendien zat die knipsite toch niet helemaal goed, ‘out-of-frame’ met zichtbare ‘lasnaden’. Zo zou ik het niet hebben gemaakt, luidt Fouchiers argument samengevat.
Lab-oorsprong wordt nu weggezet als ‘anti-science’
Nu slaken dezelfde virologen die eerder nog ‘80 procent zeker lablek’ zeiden een diepe zucht wanneer iemand weer met dat verhaal komt aanzetten. Het wordt ‘anti-science’ genoemd. Horse shit. Berichten die de mogelijke lab-oorsprong noemden, werden of als misinformatie gelabeld of simpelweg verwijderd op LinkedIn, Facebook en Reddit. De lablek-theorie was lange tijd vooral speelveld van wappies en wacko’s, gecombineerd met een klein groepje serieuze wetenschappers en een aantal vasthoudende, vaak anonieme internetspeurders.
Die haalden steeds weer cruciale informatie boven. De subsidie-aanvraag met het voornemen voor de ‘gain-of-function’-coronavirussen werd bijvoorbeeld nooit gedeeld, zelfs niet toen onderzoekers die onderdeel waren van de aanvraag (Peter Daszak van EcoHealth Alliance) door de Wereldgezondheidsorganisatie op een zogenaamd onafhankelijke fact-finding-missie naar China werden gestuurd. Het bestaan van grote databases met vleermuissamples en vleermuisvirussen werd ontdekt door deze officieuze online detectives.
Belangrijkste viroloog van China was niet scheutig met informatie
Ook het feit dat de naaste verwanten van het coronavirus ten tijde van de uitbraak ook in Wuhan aanwezig waren, in de vriezers van het virologisch instituut in Wuhan, en dat die waren geïsoleerd op de locatie van de mysterieuze uitbraak onder de mijnwerkers, werd door hen ontdekt. De redacteuren van Nature moesten flink aandringen bij Shi om de genetische informatie van deze virussen los te krijgen. Van al deze informatie werd niets spontaan gedeeld door de Chinese instanties.
Daarnaast wijst alles erop dat de Wuhan-onderzoekers niet over een tiental maar over een honderdtal SARS-achtige virussen beschikten ten tijde van de uitbraak. Het vraagt heel veel vertrouwen om hen op hun woord te geloven wanneer zij stellen dat SARS-CoV-2 daar niet tussen zat. En al dat moeizame opdiepen van belangrijke aanwijzingen doet sterk vermoeden dat er nog veel meer informatie niet is gedeeld. Over de vroegste zieken bijvoorbeeld: waren dat dierhandelaren die wasbeerhonden verscheepten uit Zuid-China naar Wuhan? Of WIV-medewerkers die net een week in Zuid-China vleermuizen hadden bemonsterd?
Wat is eigenlijk het nut van gain-of-function-onderzoek?
In NRC van 16 maart zegt Ron Fouchier dat het type gain-of-function-onderzoek waaraan zijn team werkte centraal moet staan in de preventieve maatregelen voor een volgende pandemie. ‘Als je dit onderzoek stopt, geef je je over aan de volgende pandemie,’ zegt hij. Hoe zijn experimenten meer doen dan alleen surveilleren en registreren van de evolutie van vogelgriepvirussen, blijft onduidelijk. Het is de sterk de vraag of de creatie van ‘misschien wel het gevaarlijkste virus ter wereld’ een volgende pandemie gaat helpen voorkomen.
Maar zelfs wanneer we concluderen dat experimenten als deze nuttige informatie opleveren, kun je je afvragen hoe de afweging tussen risico’s en baten uitvalt. De gezaghebbende viroloog Jesse Bloom toont zich in een opinieartikel in The New York Times zeer kritisch over het nut en de risico’s van dit type experimenten. Hij beschrijft het belang van onderzoek naar potentieel zoönotische virussen als: mede dankzij dit soort experimenten was er veel kennis over het belang van het coronavirus-spike-eiwit en daardoor konden sneller vaccins worden ontwikkeld. Ook nu er een nieuwe pandemie dreigt vanuit de langdurige en wijdverspreide vogelgrieppandemie, kan nieuwe kennis over dit type influenza-stam cruciaal zijn.
Maar het is de vraag of de opbrengsten en de risico’s van de experimenten nog in balans zijn. Net zoals we bij dierproeven een onafhankelijke commissie laten beoordelen of de inzet en het aantal proefdieren de opbrengsten van de experimenten rechtvaardigen, zou er ook bij dit type onderzoek met gevaarlijke virussen altijd een afweging moeten plaatsvinden of er ook minder risicovolle alternatieven voorhanden zijn. Wanneer Jesse Bloom opsomt welk virusonderzoek hij te risicovol acht, noemt hij specifiek twee projecten: de gain-of-function-experimenten zoals beschreven in het DARPA-onderzoeksvoorstel van Baric en Shi, en de vogelgriepexperimenten zoals die in 2011 zijn uitgevoerd door het Fouchier-lab in Rotterdam.
Ook de strengste veiligheidsnormen voorkomen niet elk ongeluk
Het lab van Fouchier voldoet aan strenge veiligheidsnormen. Met onderdruk, met handschoenenkasten, door gevaccineerde en goed getrainde medewerkers, met regelmaat gecontroleerd door de Amerikaanse autoriteiten. Maar Nederland heeft geen BSL-4-faciliteit, dus spelen de experimenten zich af op een niveau lager, ‘BSL-3’, midden in een van de grootste stedelijke gebieden van Europa. Bovendien nemen ook de strengste veiligheidsmaatregelen niet weg dat er nog steeds ongelukken gebeuren en er kwaadwillende mensen op aarde rondlopen.
Ook drie jaar na de uitbraak van de pandemie is de oorsprong van het coronavirus dat zoveel sterfte veroorzaakte niet duidelijk. Het blijft nog steeds aannemelijk dat een ongeluk in wetenschappelijk onderzoek de uitbraak heeft veroorzaakt. Dat betekent dat de pogingen om een toekomstige pandemie te voorkomen zich niet alleen moeten richten op de sprong van dier naar mens. We zouden ook kritischer moeten kijken naar welke experimenten met gevaarlijke virussen wij in Nederland nog acceptabel vinden.